Inaugurado bajo el nombre de Museo de Artes Plásticas, el 29 de noviembre de 1934, fue el primer museo de arte en México, es decir, el primer recinto cultural dedicado a exhibir objetos artísticos para su contemplación. En su acervo se incluían piezas desde el siglo XVI hasta los murales de 1934 de Diego Rivera y José Clemente Orozco, así como una sala de escultura mesoamericana, otra de estampa mexicana y un Museo de Arte Popular, que albergaba la colección de Roberto Montenegro.

En 1947 aprovechando la creación del Instituto Nacional de Bellas Artes, el museógrafo y promotor cultural Fernando Gamboa y los pintores Julio Castellanos y Julio Prieto modificaron el proyecto en el Museo Nacional de Artes Plásticas. A su vez incorporó un amplio panorama de arte mexicano, un nutrido programa educativo y un vasto plan de publicaciones que promovía a distintos niveles la riqueza artística nacional.

A partir de 1968 se conoce a las salas de exhibición del Palacio como Museo del Palacio de Bellas Artes, que no solamente fue el primer museo dedicado a la producción plástica, sino también fue el origen indiscutible del sistema de museos de arte en México. Desde entonces, el museo se ha encargado de constituir la principal plataforma de acción y espacio de exhibición de artistas nacionales e internacionales.

De la enorme colección que albergó durante la primera mitad de su historia, el Museo del Palacio de Bellas Artes actualmente exhibe de forma permanente 17 obras murales de siete artistas nacionales ejecutadas entre 1928 y 1963, mantiene un intenso programa de exposiciones temporales, así como una gran cantidad de actividades para todo público.